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Linfoma di Hodgkin avanzato, terapia adattata in base alla PET fattibile ed efficace

Giovedì, 17 Maggio 2018

Nei pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato (da IIB a IVB) si possono utilizzare i risultati della PET per stabilire se i pazienti debbano passare dal regime ABVD al regime BEACOPP. A dimostrarlo sono i risultati aggiornati dello studio internazionale GITIL/FIL HD 0607, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Nei pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato (da IIB a IVB) si possono utilizzare i risultati della PET per stabilire se i pazienti debbano passare dal regime ABVD al regime BEACOPP. A dimostrarlo sono i risultati aggiornati dello studio internazionale GITIL/FIL HD 0607, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

“È in corso da tempo una sfida fra il gruppo tedesco, il German Hodgkin Study Group, da una parte, e americani, inglesi francesi e italiani, per definire quale sia la strategia terapeutica ottimale per il linfoma di Hodgkin” spiega ai nostri microfoni l’autore senior del lavoro, Alessandro Rambaldi, dell’Azienda Socio Sanitaria Territoriale Papa Giovanni XXIII di Bergamo.
“La terapia di riferimento per questa malattia è stata ideata negli anni ’70 da Gianni Bonadonna ed è il regime ABVD, costituito da doxorubicina, vinblastina, vincristina e dacarbazina, che uno standard mondiale. Con questo regime va in remissione e non ricade circa il 70% dei pazienti” prosegue il professore.

“Negli anni ’90 i tedeschi hanno messo a punto il regime BEACOPP, costituito da bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisone, più intensivo, che ha un’efficacia superiore e ha dimostrato di offrire un controllo superiore della malattia, perché permette di ottenere una remissione duratura in circa il 90%, ma al prezzo di una maggiore tossicità” sottolinea lo specialista.

Il regime BEACOPP, infatti, è risultato associato a una maggiore tossicità ematologica, un'alta incidenza di sterilità e gravi complicanze tardive e tossicità a lungo termine, tra cui anche un rischio cumulativo a 5 anni di sindrome mielodisplastica o leucemia acuta del 2,2% contro uno 0,4% per il regime ABVD.

Gli autori del trial hanno quindi cercato di trovare una strategia di trattamento adattata sulla base del rischio al fine di evitare tali eventi avversi. A tale scopo, hanno avviato questo studio multicentrico prospettico, con l’obiettivo di identificare i pazienti a maggior rischio di resistenza alla chemioterapia e ricaduta sulla base dell’esito della prima PET ad interim positiva, e indirizzarli verso il regime più intensivo.
“Volevamo verificare se una PET ad interim positiva consente di far passare al regime BEACOPP solo i pazienti che hanno un’alta probabilità di ricadere” spiega Rambaldi.
L'endpoint primario del trial era la PFS a 3 anni.
Dal giugno 2008 al giugno 2014, Rambaldi e i colleghi hanno sottoposto 780 pazienti a due cicli di ABVD e poi a una PET (PET2). La maggior parte (l’81%) ha dato risultato negativo; quelli con una PET2 positiva (150 pazienti) sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 al regime BEACOPP intensificato seguito da quattro cicli del regime BEACOPP standard con o senza rituximab.

Dei 630 pazienti con PET2 negativa, 629 hanno continuato con quattro ulteriori cicli del regime ABVD e l'86% di essi ha ottenuto una risposta completa duratura, nel 13% dei casi la terapia ha fallito e quattro pazienti hanno ritirato il consenso. 

Dei pazienti con una grossa massa linfonodale al basale e una PET finale negativa (296), 148 sono stati assegnati in modo casuale alla radioterapia di consolidamento sulla sede linfonodale iniziale della malattia e 148 non sono stati sottoposti a nessun ulteriore trattamento.

I pazienti con PET2 positiva sono risultati in maggiore percentuale di sesso maschile (57% contro 47%; P = 0,036), con un punteggio più alto dell’prognostico internazionale (P 0,001) e con una massa linfonodale maggiore (P 0,001). L'età mediana dei partecipanti era d 31 anni (range: 14-60), il 51% erano donne e il 36% era in stadio IIB, il 32% in sadio III e il 32% in stadio IV. Inoltre, più dell’’80% aveva sintomi B (sudore, febbre e dimagrimento).

Il diametro più grande dell’adenopatia sistemica era inferiore a 5 cm in 328 pazienti, compreso fra 5 e 7 cm in 140, compreso fra 8 e 10 cm in 159 e superiore a 10 cm in 155.
Nella popolazione intent-to-treat, l'80,4% dei pazienti che aveva ottenuto una prima risposta completa l’ha mantenuta, con una PFS a 3 anni dell'82% (IC al 95% 79-84) e una sopravvivenza globale (OS) a 3 anni del 97 % (IC al 95% 95-98).

Per i pazienti con PET2 positiva, la PFS a 3 anni è risultata del 60% (IC al 95% 51-68) e l’OS a 3 anni dell'89% (IC al 95% 82-93), mentre in quelli con PET2 negativa, la PFS a 3 anni è risultata dell'87% (IC al 95% 84-89) e l’OS a 3 anni del 99% (IC al 95% 97-99). La sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 3 anni è risultata identica ai risultati della PFS in entrambi i gruppi poiché fino ad ora non sono stati segnalati tumori secondari ed è stata osservata solo una tossicità polmonare tardiva in un paziente trattato con il regime ABVD.

La percentuale di risposta completa non ha mostrato differenze nei pazienti assegnati al solo regime BEACOPP e in quelli assegnati al regime BEACOPP più rituximab. I risultati ottenuti con il regime BEACOPP sono apparsi significativamente diversi quando i ricercatori hanno analizzato le PET2 positive con la scala a cinque punti di Deauville (DS). Nei pazienti con un DS score pari a 4, la PFS a 3 anni è risultata del 73% (IC al 95% 62-81) mentre in quelli con un DS score pari a 5 del 35% (IC al 95% 22-49) (P <.001), mentre l’OS a 3 anni è risultata rispettivamente del 92% (IC al 95% 84-96) contro 83% (IC al 95% 67-92) (P 0,001).

Durante i primi due cicli del regime ABVD, il 41% dei pazienti ha sviluppato una neutropenia di grado 3/4. Altre tossicità (tra cui nausea/vomito di grado 3, infezione polmonare e aumento delle transaminasi) si sono manifestate in meno dell’1% dei pazienti.

Tre pazienti su quattro passati al regime BEACOPP hanno sviluppato tossicità ematologiche di grado 3/4 e il 10% ha avuto infezioni di grado 3/4. Circa un terzo dei pazienti che hanno continuato con il regime ABVD ha sviluppato una tossicità ematologica di grado 3/4 e il 2% ha manifestato tossicità polmonare di grado 3.

Complessivamente, 30 pazienti (il 3,8%) sono deceduti per diverse cause: progressione della malattia e scompenso cardiaco (n = 2), malattia resistente o progressiva (n = 18), tossicità correlata al trapianto (n = 5), infezioni (n = 4) oppure fibrosi polmonare (n = 1). Sono deceduti l’11% dei pazienti con PET positive e il 2% dei pazienti con PET negative.

I messaggi chiave dello studio
"In questo studio, abbiamo dimostrato che un passaggio dal regime ABVD al regime BEACOPP intensificato, effettuato sulla base dei risultati della PET, può essere fatto tranquillamente nei pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato. Con un follow-up adeguato prolungato, i risultati finali di questo studio hanno mostrato una PFS a 3 anni dell'82%, di soli tre punti percentuali più bassa rispetto a quella ipotizzata (85%) dal disegno dello studio" concludono gli autori.

Inoltre, sottolinea Rambaldi, “il nostro studio conferma che utilizzando la nostra strategia la sopravvivenza è simile a quella che si ottiene con il regime BEACOPP e che con questa strategia possiamo sottoporre a questo regime solo il 20% dei pazienti, risparmiando agli altri, che non ne hanno bisogno, la tossicità di cui questo regime è gravato”.

Tuttavia, avverte l’oncologo, “lo studio ci ha anche permesso di scoprire che in una certa quota di pazienti – piccola, ma misurabile, il 13% – la PET fallisce, perché abbiamo osservato delle ricadute anche in casi con PET2 negativa, e che i pazienti con PET2 molto positiva, cioè con un Deauville score pari a 5, sono quelli in cui la strategia di salvataggio con il regime BEACOPP dà i risultati meno soddisfacenti, perché solo il 35% viene salvato”.

“Questi pazienti con PET2 positiva ad alta attività metabolica sono il 6% di tutta la casistica. I prossimi studi dovranno quindi concentrarsi su questo sottogruppo di pazienti, per i quali è necessario trovare un’altra strategia terapeutica, più efficace” conclude Rambaldi.

Alessandra Terzaghi
A. Gallamini, et al. Early chemotherapy intensification with escalated BEACOPP in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma with a positive interim positron emission tomography/computed tomography scan after two ABVD cycles: long-term results of the GITIL/FIL HD 0607 trial. J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.2017.75.2543.
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